Med den kontinuerlige utviklingen av molekylærbiologisk teknologi har forholdet mellom genmutasjoner og defekter og sykdommer fått mer og mer inngående forståelse.Nukleinsyrer har tiltrukket seg mye oppmerksomhet på grunn av deres store potensiale for anvendelse i diagnostisering og behandling av sykdommer.Nukleinsyremedisiner refererer til kunstig syntetiserte DNA- eller RNA-fragmenter med sykdomsbehandlingsfunksjoner.Slike legemidler kan direkte virke på sykdomsfremkallende målgener eller sykdomsfremkallende mål-mRNA-er, og spille en rolle i behandling av sykdommer på gennivå.Sammenlignet med tradisjonelle småmolekylære medisiner og antistoffmedisiner, kan nukleinsyremedisiner regulere uttrykket av sykdomsfremkallende gener fra roten, og har egenskapene til å "behandle symptomene og kurere grunnårsaken".Nukleinsyremedisiner har også åpenbare fordeler som høy effektivitet, lav toksisitet og høy spesifisitet.Siden det første nukleinsyremedisinen fomivirsennatrium ble lansert i 1998, har mange nukleinsyremedisiner blitt godkjent for klinisk behandling.
Nukleinsyremedisinene som for tiden er på markedet globalt inkluderer hovedsakelig antisense-nukleinsyre (ASO), lite interfererende RNA (siRNA) og nukleinsyreaptamerer.Bortsett fra nukleinsyreaptamerer (som kan overstige 30 nukleotider), er nukleinsyremedisiner vanligvis oligonukleotider sammensatt av 12 til 30 nukleotider, også kjent som oligonukleotidmedisiner.I tillegg har miRNA, ribozymer og deoksyribozymer også vist stor utviklingsverdi ved behandling av ulike sykdommer.Nukleinsyremedisiner har blitt et av de mest lovende feltene innen forskning og utvikling av biomedisin i dag.
Eksempler på godkjente nukleinsyremedisiner
Antisense nukleinsyre
Antisense-teknologi er en ny medikamentutviklingsteknologi basert på prinsippet om Watson-Crick-basekomplementering, ved bruk av spesifikke komplementære DNA- eller RNA-fragmenter som er kunstig syntetisert eller syntetisert av organismen for å spesifikt regulere uttrykket av målgener.Antisense-nukleinsyren har en basesekvens som er komplementær til mål-RNA og kan spesifikt binde seg til den.Antisense-nukleinsyrer inkluderer generelt antisense-DNA, antisense-RNA og ribozymer.Blant dem, på grunn av egenskapene til høy stabilitet og lave kostnader for antisense-DNA, inntar antisense-DNA en dominerende posisjon i dagens forskning og anvendelse av antisense-nukleinsyremedisiner.
Fomivirsen natrium (handelsnavn Vitravene) ble utviklet av Ionis Novartis.I august 1998 godkjente FDA det for behandling av cytomegalovirus retinitt hos immunkompromitterte pasienter (hovedsakelig AIDS-pasienter), og ble det første nukleinsyremedikamentet som ble markedsført.Fomivirsen hemmer delvis proteinekspresjon av CMV ved å binde seg til spesifikt mRNA (IE2), og regulerer dermed ekspresjonen av virale gener for å oppnå terapeutiske effekter.På grunn av fremveksten av høyeffektiv antiretroviral terapi, som har redusert antallet pasienter kraftig, kansellerte Novartis imidlertid i 2002 og 2006 markedsgodkjenningen av Fomivirsen-medisiner i henholdsvis Europa og USA, og produktet har blitt suspendert fra markedet.
Mipomersen natrium (varenavn Kynamro) er et ASO-legemiddel utviklet av det franske selskapet Genzyme.I januar 2013 godkjente FDA det for behandling av homozygot familiær hyperkolesterolemi.Mipomersen hemmer ekspresjonen av ApoB-100-protein (apolipoprotein) ved å binde seg til ApoB-100mRNA, og reduserer derved signifikant humant lavdensitetslipoproteinkolesterol, lavdensitetslipoprotein og andre indikatorer, men på grunn av bivirkninger som levertoksisitet, ble EMA også avslått 13. desember samme dag 2012.
I september 2016 ble Eteplirsen (varenavn Exon 51) utviklet av Sarepta for behandling av Duchenne muskeldystrofi (DMD) godkjent av FDA.DMD-pasienter kan normalt ikke uttrykke funksjonelt anti-atrofisk protein på grunn av mutasjoner i DMD-genet i kroppen.Eteplirsen binder seg spesifikt til ekson 51 av pre-messenger RNA (Pre-mRNA) til proteinet, fjerner ekson 51 og gjenoppretter noen nedstrøms gener. Normal ekspresjon av, transkripsjon og translasjon for å oppnå en del av dystrofin, for å oppnå den terapeutiske effekten.
Nusinersen er et ASO-legemiddel utviklet av Spinraza for behandling av spinal muskelatrofi og ble godkjent av FDA 23. desember 2016. I 2018 ble Inotesen utviklet av Tegsedi for behandling av arvelig transthyretin amyloidose hos voksne godkjent av FDA.I 2019 ble Golodirsen, utviklet av Sarepta for behandling av Duchenne muskeldystrofi, godkjent av FDA.Den har samme virkningsmekanisme som Eteplirsen, og virkningsstedet blir til ekson 53. Samme år ble Volanesorsen, utviklet i fellesskap av Ionisand Akcea for behandling av familiær hyperkylomikronemi, godkjent av European Medicines Agency (EMA).Volanesorsen regulerer triglyseridmetabolismen ved å hemme produksjonen av apolipoprotein C-Ⅲ, men det har også den bivirkningen at blodplatenivået senkes.
Defibrotide er en oligonukleotidblanding med plasminegenskaper utviklet av Jazz.Den inneholder 90 % DNA enkelttrådet DNA og 10 % dobbelttrådet DNA.Det ble godkjent av EMA i 2013 og deretter godkjent av FDA for behandling av alvorlige levervener.Okklusiv sykdom.Defibrotid kan øke aktiviteten til plasmin, øke plasminogenaktivatoren, fremme oppreguleringen av trombomodulin og redusere uttrykket av von Willebrand faktor og plasminogenaktivatorhemmere for å oppnå terapeutiske effekter
siRNA
siRNA er et lite fragment av RNA med en spesifikk lengde og sekvens produsert ved å kutte mål-RNA.Disse siRNA-ene kan spesifikt indusere nedbrytning av mål-mRNA og oppnå gendempende effekter.Sammenlignet med kjemiske småmolekylære legemidler har den gendempende effekten av siRNA-medisiner høy spesifisitet og effektivitet.
11. august 2018 ble det første siRNA-medisinen patisiran (varenavn Onpattro) godkjent av FDA og offisielt lansert.Dette er en av de viktigste milepælene i utviklingshistorien til RNA-interferensteknologi.Patisiran ble utviklet i fellesskap av Alnylam og Genzyme, et datterselskap av Sanofi.Det er et siRNA-legemiddel for behandling av arvelig tyroksinmediert amyloidose.I 2019 ble givosiran (varenavn Givlaari) godkjent av FDA som det andre siRNA-legemidlet for behandling av akutt leverporfyri hos voksne.I 2020 utviklet Alnylam et primært type I-legemiddel for behandling av barn og voksne.Lumasiran med høy oksaluri ble godkjent av FDA.I desember 2020 ble Inclisiran, utviklet i fellesskap av Novartis og Alnylam for behandling av hyperkolesterolemi hos voksne eller blandet dyslipidemi, godkjent av EMA.
Aptamer
Nukleinsyreaptamerer er oligonukleotider som kan binde seg til en rekke målmolekyler som små organiske molekyler, DNA, RNA, polypeptider eller proteiner med høy affinitet og spesifisitet.Sammenlignet med antistoffer har nukleinsyreaptamerer egenskapene til enkel syntese, lavere kostnader og et bredt spekter av mål, og har et bredere potensial for medikamentanvendelse i sykdomsdiagnose, behandling og forebygging.
Pegaptanib er det første nukleinsyre-aptamer-legemidlet utviklet av Valeant for behandling av våt aldersrelatert makuladegenerasjon og ble godkjent av FDA i 2004. Deretter ble det godkjent av EMA og PMDA i januar 2006 og juli 2008 og kom på markedet.Pegaptanib hemmer angiogenese gjennom kombinasjonen av romlig struktur og vaskulær endotelial vekstfaktor for å oppnå terapeutiske effekter.Siden den gang har den møtt konkurranse fra lignende medisiner Lucentis, og markedsandelen har falt mye.
Nukleinsyremedisiner har blitt et hot spot i markedet for kliniske legemidler og nye legemidler på grunn av deres bemerkelsesverdige helbredende effekt og korte utviklingssyklus.Som et fremvoksende stoff står det overfor utfordringer samtidig som det står overfor muligheter.På grunn av dets eksogene egenskaper har spesifisiteten, stabiliteten og den effektive leveringen av nukleinsyrer blitt hovedkriteriene for å bedømme om oligonukleotider kan bli svært effektive nukleinsyremedisiner.Effekter utenfor målet har alltid vært et nøkkelpunkt for nukleinsyremedisiner som ikke kan ignoreres.Imidlertid kan nukleinsyremedisiner påvirke uttrykket av sykdomsfremkallende gener fra roten, og kan oppnå sekvensspesifisitet på enkeltbasenivå, som har egenskapene til å "behandle grunnårsaken og behandle symptomene".Med tanke på variasjonen av flere og flere sykdommer, kan bare genetisk behandling oppnå varige resultater.Med kontinuerlig forbedring, perfeksjon og fremgang av relaterte teknologier, vil nukleinsyremedisiner representert av antisense nukleinsyrer, siRNA og nukleinsyreaptamerer helt sikkert sette i gang en ny bølge innen sykdomsbehandling og farmasøytisk industri.
Referenser:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Markedsanalyse av nukleinsyremedisiner i mitt land og mottiltak[J].Chinese Journal of Biological Engineering, 2021, 41(07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Forskningsfremgang innen farmakologi av markedsførte nukleinsyremedisiner [J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analyse av effektiviteten og forskningsfremgangen til markedsførte nukleinsyremedisiner [J].Chinese Journal of New Drugs, 2019, 28(18): 2217-2224.
Om forfatteren: Sha Luo, en forsknings- og utviklingsarbeider for kinesisk medisin, jobber for tiden for et stort innenlandsk legemiddelforsknings- og utviklingsselskap, og er forpliktet til forskning og utvikling av nye kinesiske medisiner.
Relaterte produkter:
Innleggstid: 19. november 2021
