Kilde: Medical Micro
Etter COVID-19-utbruddet ble to mRNA-vaksiner raskt godkjent for markedsføring, noe som har vakt mer oppmerksomhet rundt utviklingen av nukleinsyremedisiner.De siste årene har en rekke nukleinsyremedisiner som har potensial til å bli storfilmer publisert kliniske data som dekker hjerte- og metabolske sykdommer, leversykdommer og en rekke sjeldne sykdommer.Nukleinsyremedisiner forventes å bli de neste småmolekylære legemidlene og antistoffmedikamentene.Den tredje største typen narkotika.
Nukleinsyremedisinkategori
Nukleinsyre er en biologisk makromolekylær forbindelse dannet ved polymerisering av mange nukleotider, og er en av de mest grunnleggende stoffene i livet.Nukleinsyremedisiner er en rekke oligoribonukleotider (RNA) eller oligodeoksyribonukleotider (DNA) med forskjellige funksjoner, som direkte kan virke på sykdomsfremkallende målgener eller mål-mRNA for å behandle sykdommer på gennivå Rollen til.
▲ Synteseprosessen fra DNA til RNA til protein (Bildekilde: bing)
For tiden inkluderer de viktigste nukleinsyremedikamentene antisense-nukleinsyre (ASO), lite interfererende RNA (siRNA), mikroRNA (miRNA), lite aktiverende RNA (saRNA), messenger-RNA (mRNA), aptamer og ribozym., Antistoffnukleinsyrekonjugerte legemidler (ARC), etc.
I tillegg til mRNA har forskning og utvikling av andre nukleinsyremedisiner også fått mer oppmerksomhet de siste årene.I 2018 ble verdens første siRNA-legemiddel (Patisiran) godkjent, og det var det første nukleinsyremedikamentet som brukte LNP-leveringssystemet.De siste årene har markedshastigheten for nukleinsyremedisiner også akselerert.Bare i 2018-2020 er det 4 siRNA-medisiner, tre ASO-medisiner ble godkjent (FDA og EMA).I tillegg har Aptamer, miRNA og andre felt også mange legemidler i det kliniske stadiet.
Fordeler og utfordringer med nukleinsyremedisiner
Siden 1980-tallet har forskningen og utviklingen av målbaserte nye legemidler gradvis utvidet seg, og et stort antall nye legemidler har blitt oppdaget;tradisjonelle småmolekylære kjemiske legemidler og antistoffmedisiner utøver begge farmakologiske effekter ved å binde seg til målproteiner.Målproteinene kan være enzymer, reseptorer, ionekanaler, etc.
Selv om medisiner med små molekyler har fordelene med enkel produksjon, oral administrering, bedre farmakokinetiske egenskaper og enkel passasje gjennom cellemembraner, påvirkes deres utvikling av medisinerbarheten til målet (og om målproteinet har passende lommestruktur og størrelse)., Dybde, polaritet, etc.);ifølge en artikkel i Nature2018 kan bare 3000 av de ~20 000 proteinene som er kodet av det menneskelige genomet være medisiner, og bare 700 har tilsvarende legemidler utviklet (i Hovedsakelig småmolekylære kjemikalier).
Den største fordelen med nukleinsyremedisiner er at forskjellige legemidler kan utvikles kun ved å endre basesekvensen til nukleinsyren.Sammenlignet med legemidler som virker på det tradisjonelle proteinnivået, er utviklingsprosessen enkel, effektiv og biologisk spesifikk;sammenlignet med behandling på genomisk DNA-nivå har nukleinsyremedisiner ingen risiko for genintegrasjon og er mer fleksible ved behandlingstidspunktet.Medisinen kan stoppes når ingen behandling er nødvendig.
Nukleinsyremedisiner har åpenbare fordeler som høy spesifisitet, høy effektivitet og langtidseffekt.Men med mange fordeler og akselerert utvikling, står nukleinsyremedisiner også overfor ulike utfordringer.
Den ene er RNA-modifisering for å øke stabiliteten til nukleinsyremedisiner og redusere immunogenisitet.
Den andre er utviklingen av bærere for å sikre stabiliteten til RNA under nukleinsyreoverføringsprosessen og nukleinsyremedisiner for å nå målceller/målorganer;
Den tredje er forbedringen av medikamentleveringssystemet.Hvordan forbedre medikamentleveringssystemet for å oppnå samme effekt med lave doser.
Kjemisk modifikasjon av nukleinsyremedisiner
Eksogene nukleinsyremedisiner må overvinne en rekke hindringer for å komme inn i kroppen for å spille en rolle.Disse hindringene har også forårsaket vanskeligheter i utviklingen av nukleinsyremedisiner.Men med utviklingen av nye teknologier er noen av problemene allerede løst ved kjemisk modifikasjon.Og gjennombruddet innen leveringssystemteknologi har spilt en viktig rolle i utviklingen av nukleinsyremedisiner.
Kjemisk modifikasjon kan forbedre evnen til RNA-legemidler til å motstå nedbrytning av endogene endonukleaser og eksonukleaser, og i stor grad øke effektiviteten til legemidler.For siRNA-medisiner kan kjemisk modifikasjon også øke selektiviteten til deres antisense-tråder for å redusere RNAi-aktivitet utenfor målet, og endre fysiske og kjemiske egenskaper for å forbedre leveringsevnene.
1. Kjemisk modifisering av sukker
I det tidlige stadiet av utviklingen av nukleinsyremedikamenter viste mange nukleinsyreforbindelser god biologisk aktivitet in vitro, men deres aktivitet in vivo ble sterkt redusert eller fullstendig tapt.Hovedårsaken er at umodifiserte nukleinsyrer lett brytes ned av enzymer eller andre endogene stoffer i kroppen.Den kjemiske modifiseringen av sukker inkluderer hovedsakelig modifisering av 2-posisjonshydroksyl (2'OH) av sukker til metoksy (2'OMe), fluor (F) eller (2'MOE).Disse modifikasjonene kan med hell øke aktivitet og selektivitet, redusere effekter utenfor målet og redusere bivirkninger.
▲ Kjemisk modifisering av sukker (bildekilde: referanse 4)
2. Fosforsyreskjelettmodifikasjon
Den mest brukte kjemiske modifikasjonen av fosfatryggraden er fosfortioat, det vil si at et ikke-brodannende oksygen i fosfatryggraden i nukleotidet erstattes med svovel (PS-modifikasjon).PS-modifikasjonen kan motstå nedbrytning av nukleaser og forbedre interaksjonen mellom nukleinsyremedisiner og plasmaproteiner.Bindingskapasitet, redusere renal clearance rate og øke halveringstiden.
▲Transformasjon av fosfortioat (bildekilde: referanse 4)
Selv om PS kan redusere affiniteten til nukleinsyrer og målgener, er PS-modifikasjon mer hydrofob og stabil, så det er fortsatt en viktig modifikasjon for å forstyrre små nukleinsyrer og antisense-nukleinsyrer.
3. Modifikasjon av den femleddede ringen av ribose
Modifikasjonen av den fem-leddede ringen av ribose kalles tredjegenerasjons kjemisk modifikasjon, inkludert brokoblede nukleinsyrelåste nukleinsyre-BNAer, peptidnukleinsyre-PNA, fosforodiamidmorfolinooligonukleotid PMO, disse modifikasjonene kan ytterligere forbedre nukleinsyremedisiner motstand mot nukleinsyrer og forbedret spesifisitet, etc.
4. Andre kjemiske modifikasjoner
Som svar på de ulike behovene til nukleinsyremedisiner, gjør forskere vanligvis modifikasjoner og transformasjoner på baser og nukleotidkjeder for å øke stabiliteten til nukleinsyremedisiner.
Så langt er alle RNA-målrettede legemidler godkjent av FDA kjemisk konstruerte RNA-analoger, som støtter nytten av kjemisk modifikasjon.Enkeltrådede oligonukleotider for spesifikke kjemiske modifikasjonskategorier er bare forskjellige i rekkefølge, men de har alle lignende fysiske og kjemiske egenskaper, og har derfor felles farmakokinetikk og biologiske egenskaper.
Levering og administrering av nukleinsyremedisiner
Nukleinsyremedisiner som utelukkende er avhengige av kjemisk modifikasjon, brytes fortsatt lett raskt ned i blodsirkulasjonen, er ikke lett å akkumulere i målvev, og er ikke lett å effektivt penetrere målcellemembranen for å nå virkestedet i cytoplasmaet.Derfor er kraften til leveringssystemet nødvendig.
For tiden er nukleinsyremedikamentvektorer hovedsakelig delt inn i virale og ikke-virale vektorer.Førstnevnte inkluderer adenovirus-assosiert virus (AAV), lentivirus, adenovirus og retrovirus, etc. Disse inkluderer lipidbærere, vesikler og lignende.Fra markedsførte legemidlers perspektiv er virale vektorer og lipidbærere mer modne i leveringen av mRNA-medisiner, mens små nukleinsyremedisiner bruker flere bærere eller teknologiplattformer som liposomer eller GalNAc.
Til dags dato har de fleste nukleotidterapier, inkludert nesten alle godkjente nukleinsyremedisiner, blitt administrert lokalt, slik som øyne, ryggmarg og lever.Nukleotider er vanligvis store hydrofile polyanioner, og denne egenskapen gjør at de ikke lett kan passere gjennom plasmamembranen.Samtidig kan oligonukleotidbaserte terapeutiske legemidler vanligvis ikke krysse blod-hjerne-barrieren (BBB), så levering til sentralnervesystemet (CNS) er neste utfordring for nukleinsyremedisiner.
Det er verdt å merke seg at nukleinsyresekvensdesign og nukleinsyremodifikasjon er for tiden fokus for oppmerksomheten til forskere på området.For kjemisk modifikasjon, kjemisk modifisert nukleinsyre, ikke-naturlig nukleinsyresekvensdesign eller forbedring, nukleinsyresammensetning, vektorkonstruksjon, nukleinsyresyntesemetoder osv. Tekniske emner er generelt patenterbare søknadssubjekter.
Ta det nye koronaviruset som et eksempel.Siden dets RNA er et stoff som finnes i naturlig form i naturen, kan ikke "RNA til det nye koronaviruset" i seg selv gis patent.Men hvis en vitenskapelig forsker isolerer eller trekker ut RNA eller fragmenter som ikke er kjent i teknologi fra det nye koronaviruset for første gang og bruker det (for eksempel transformerer det til en vaksine), kan både nukleinsyren og vaksinen gis patentrettigheter i henhold til loven.I tillegg er de kunstig syntetiserte nukleinsyremolekylene i forskningen på det nye koronaviruset, som primere, prober, sgRNA, vektorer, etc., alle patenterbare objekter.
Avsluttende kommentarer
Forskjellig fra mekanismen til tradisjonelle kjemiske legemidler med små molekyler og antistoffmedisiner, kan nukleinsyremedisiner utvide legemiddeloppdagelsen til det genetiske nivået før proteiner.Det er forutsigbart at med den kontinuerlige utvidelsen av indikasjoner og den kontinuerlige forbedringen av leverings- og modifikasjonsteknologier, vil nukleinsyremedisiner popularisere flere sykdomspasienter og virkelig bli en annen klasse eksplosive produkter etter småmolekylære kjemiske legemidler og antistoffmedisiner.
Referansemateriale:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-dementiatemporal-
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Visdomsmester."Analyse av patenterbarheten til nukleinsyremedisiner"
4. CICC: nukleinsyremedisiner, tiden er inne
Relaterte produkter:
Innleggstid: 24. september 2021
