Kilde: WuXi AppTec

De siste årene har feltet RNA-terapi vist en eksplosiv trend-i løpet av de siste 5 årene alene har 11 RNA-terapier blitt godkjent av FDA, og dette antallet overstiger til og med summen av tidligere godkjente RNA-terapier!Sammenlignet med tradisjonelle terapier kan RNA-terapi raskt utvikle målrettede terapier med høyere suksessrate så lenge gensekvensen til målet er kjent.På den annen side er de fleste RNA-terapier fortsatt bare tilgjengelige for å behandle sjeldne sykdommer, og utviklingen av slike terapier står fortsatt overfor flere utfordringer når det gjelder terapiens holdbarhet, sikkerhet og levering.I dagens artikkel, deninnholdsteamet til WuXi AppTec vil gjennomgå fremgangen innen RNA-terapi det siste året, og ser frem til fremtiden til dette nye feltet med leserne.

▲ 11 RNA-terapier eller vaksiner har blitt godkjent av FDA de siste 5 årene

Fra sjeldne sykdommer til vanlige sykdommer blomstrer flere blomster

I den nye kroneepidemien ble mRNA-vaksinen født ut av ingenting og har fått bred oppmerksomhet fra industrien.Ettergjennombrudd i utviklingen av infeksjonsvaksiner, en annen stor utfordring for mRNA-teknologi er å utvide anvendelsesområdet for behandling og forebygging av flere sykdommer.
Blant dem,Individualiserte kreftvaksiner er et viktig bruksområde for mRNA-teknologi, og vi har også sett positive kliniske resultater av flere kreftvaksiner i år.Bare denne måneden ble den individualiserte kreftvaksinen utviklet i fellesskap av Moderna og Merck, kombinert med PD-1-hemmeren Keytruda,reduserte risikoenav tilbakefall eller død hos pasienter med stadium III og IV melanom etter fullstendig tumorreseksjon med 44 % (sammenlignet med Keytruda monoterapi).Pressemeldingen påpekte at dette er første gang en mRNA-kreftvaksine har vist effekt i behandlingen av melanom i en randomisert klinisk studie, som er en landemerke i utviklingen av mRNA-kreftvaksiner.
I tillegg kan mRNA-vaksiner også forbedre den terapeutiske effekten av celleterapi.For eksempel påpekte en studie av BioNTech at hvis pasienter først blir infundert med en lav dose CLDN6-målrettet CAR-T-behandlingBNT211, og deretter injisert med en mRNA-vaksine som koder for CLDN6, kan de stimulere CAR-T-celler in vivo ved å uttrykke CLDN6 på overflaten av antigenpresenterende celler.Amplifikasjon, og forsterker derved antikrefteffekten.Foreløpige resultater viste at 4 av 5 pasienter som fikk kombinasjonsbehandlingen oppnådde en delvis respons, eller 80 %.

I tillegg til mRNA-terapi har oligonukleotidterapi og RNAi-terapi også oppnådd gode resultater i å utvide omfanget av sykdommer.Ved behandling av kronisk hepatitt B kan nesten 30 % av pasientene ikke oppdage hepatitt B overflateantigen og hepatitt B virus DNA in vivo etter bruk av antisense oligonukleotidterapibepirovirsen utviklet i fellesskap av GSK og Ionisi 24 uker.Hos noen pasienter, selv 24 uker etter avsluttet behandling, var disse markørene for hepatitt B fortsatt uoppdagelige i kroppen.
Tilfeldigvis, RNAi-terapienVIR-2218 utviklet i fellesskap av Vir Biotechnology og Alnylam ble kombinertmed interferon α, og i fase 2 kliniske studier klarte omtrent 30 % av pasientene med kronisk hepatitt B heller ikke å oppdage hepatitt B overflateantigen (HBsAg).I tillegg utviklet disse pasientene antistoffer mot hepatitt B-protein, som viste en positiv immunsystemrespons.Ved å ta disse resultatene sammen, påpeker industrien at RNA-terapi kan være nøkkelen til en funksjonell kur mot hepatitt B.
Dette kan bare være begynnelsen på RNA-terapi for vanlige sykdommer.I følge Alnylams R&D-pipeline utvikler den også RNAi-terapier for behandling av hypertensjon, Alzheimers sykdom og alkoholfri steatohepatitt, og fremtiden er verdt å se frem til.

Å bryte gjennom flaskehalsen ved levering av RNA-terapi

Levering av RNA-terapi er en av flaskehalsene som begrenser anvendelsen.Forskere utvikler også en rekke teknologier for å spesifikt levere RNA-terapi til andre organer og vev enn leveren.
En av de potensielle metodene er å "binde" terapeutiske RNA med vevsspesifikke molekyler.For eksempel kunngjorde Avidity Biosciences nylig at teknologiplattformen deres kan koble monoklonale antistoffer til oligonukleotider tilbinder effektivt siRNA.sendes til skjelettmuskulaturen.Pressemeldingen påpekte at dette er første gang siRNA med suksess kan målrettes og leveres til menneskelig muskelvev, som er et stort gjennombrudd innen RNA-terapi.

Bildekilde: 123RF

I tillegg til antistoffkonjugeringsteknologi, "oppgraderer" også en rekke selskaper som utvikler lipidnanopartikler (LNP) slike bærere.For eksempel, ReCode Therapeuticbruker sin unike Selective Organ Targeting LNP-teknologi (SORT) for å levere en rekke forskjellige typer RNA-terapi til lungene, milten, leveren og andre organer.I år kunngjorde selskapet fullføringen av en serie B-finansieringsrunde på USD 200 millioner, med risikokapitalavdelingene til Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi og andre store farmasøytiske selskaper som deltok i investeringen.Kernal Biologics, som også mottok 25 millioner dollar i serie A-finansiering i år, utvikler også LNP-er som ikke akkumuleres i leveren, men som kan levere mRNA til målceller som hjernen eller spesifikke svulster.
Orbital Therapeutics, som debuterte i år, tar også leveringen av RNA-terapi som en viktig utviklingsretning.Ved å integrere RNA-teknologi og leveringsmekanismer forventer selskapet å bygge en unik RNA-teknologiplattform som kan forlenge utholdenheten og halveringstiden til innovative RNA-terapier og levere dem til en rekke forskjellige celle- og vevstyper.

En ny type RNA-terapi dukker opp i det historiske øyeblikket

Per 21. desember i år, innen RNA-terapi, har det vært 31 finansieringshendelser i tidlig fase (se metodikken på slutten av artikkelen for detaljer), som involverer 30 banebrytende selskaper (ett selskap har mottatt finansiering to ganger), med et samlet finansieringsbeløp på 1,74 milliarder amerikanske dollar.Analysen av disse selskapene viser at investorer er mer optimistiske når det gjelder de banebrytende selskapene som forventes å løse mange utfordringer med RNA-terapi, for fullt ut å realisere potensialet til RNA-terapi og komme flere pasienter til gode.
Og det er nye selskaper som utvikler helt nye typer RNA-terapi.I motsetning til tradisjonelle oligonukleotider, RNAi eller mRNA, forventes de nye typene RNA-molekyler utviklet av disse selskapene å bryte gjennom flaskehalsen til eksisterende terapier.
Sirkulært RNA er et av hot spots i bransjen.Sammenlignet med lineær mRNA, kan den sirkulære RNA-teknologien utviklet av et banebrytende selskap kalt Orna Therapeutics unngå å bli gjenkjent av det medfødte immunsystemet og eksonukleaser, som ikke bare reduserer immunogenisiteten betydelig, men også har høyere stabilitet.I tillegg, sammenlignet med lineært RNA, er den foldede konformasjonen av sirkulært RNA mindre, og mer sirkulært RNA kan lastes med samme LNP, noe som forbedrer leveringseffektiviteten til RNA-terapi.Disse funksjonene kan bidra til å forbedre styrken og holdbarheten til RNA-terapi.
I år fullførte selskapet en serie B-finansieringsrunde på USD 221 millioner, og nådde også en forsknings- ogutviklingssamarbeid med Merck på opptil 3,5 milliarder dollar.I tillegg bruker Orna også sirkulært RNA for direkte å generere CAR-T-terapi hos dyr, og fullfører et bevis påkonsept.
I tillegg til sirkulært RNA, har også selvforsterkende mRNA (samRNA) teknologi blitt foretrukket av investorer.Denne teknologien er basert på selvamplifiseringsmekanismen til RNA-virus, som kan indusere replikasjon av samRNA-sekvenser i cytoplasmaet, forlenge ekspresjonskinetikken til mRNA-terapi, og dermed redusere administreringsfrekvensen.Sammenlignet med tradisjonell lineær mRNA, er samRNA i stand til å opprettholde lignende proteinekspresjonsnivåer ved omtrent 10 ganger lavere doser.I år mottok RNAimmune , som fokuserer på utviklingen av dette feltet, USD 27 millioner i serie A-finansiering.
tRNA-teknologi er også verdt å se frem til.Den tRNA-baserte terapien kan "ignorere" feil stoppkodon når cellen lager proteinet, slik at det normale full-lengde-proteinet produseres.Fordi det er langt færre typer stoppkodoner enn assosierte sykdommer, har tRNA-terapi potensial til å utvikle en enkelt terapi som kan behandle mange sykdommer.I år har hC Bioscience, som fokuserer på tRNA-terapi, samlet inn totalt 40 millioner dollar i serie A-finansiering.

Epilogue

Som en gryende behandlingsmodell har RNA-terapi oppnådd en rask utvikling de siste årene, og mange terapier har blitt godkjent.Fra den siste utviklingen i bransjen kan man se at banebrytende RNA-terapier utvider spekteret av sykdommer som slike terapier kan behandle, overvinner ulike flaskehalser i målrettet levering, og utvikler nye RNA-molekyler for å overvinne begrensningene til eksisterende terapier når det gjelder effektivitet og holdbarhet.flere utfordringer.I denne nye æraen med RNA-terapi, kan disse banebrytende selskapene bli fokus for industrien i løpet av de neste årene.

Relaterte produkter:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-taqman-product/

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/