På Vaksine- og helsekonferansen ba eksperter om at "alle bør ta hensyn til mRNA-vaksiner, som gir mennesker ubegrenset tenkning."Så hva er egentlig en mRNA-vaksine?Hvordan ble det oppdaget og hva er bruksverdien?Kan den motstå COVID-19 som raser rundt om i verden?Har landet mitt utviklet en mRNA-vaksine?I dag, la oss lære om fortiden og nåtiden til mRNA-vaksiner.

01
Hva er mRNA i mRNA-vaksiner?

mRNA (Messenger RNA), det vil si messenger-RNA, er en type enkelttrådet RNA som transkriberes fra en DNA-streng som en mal og bærer genetisk informasjon som kan lede proteinsyntesen.I lekmannstermer replikerer mRNA den genetiske informasjonen til én tråd av dobbelttrådet DNA i kjernen, og forlater deretter kjernen for å produsere proteiner i cytoplasmaet.I cytoplasmaet beveger ribosomer seg langs mRNA, leser basesekvensen og oversetter den til dens tilsvarende aminosyre, og danner til slutt et protein (figur 1).

Figur 1 mRNA arbeidsprosess

02
Hva er en mRNA-vaksine og hva gjør den unik?

mRNA-vaksiner introduserer mRNA som koder for sykdomsspesifikke antigener i kroppen, og bruker vertscellens proteinsyntesemekanisme til å generere antigener, og utløser derved en immunrespons.Vanligvis kan mRNA-sekvenser av spesifikke antigener konstrueres i henhold til forskjellige sykdommer, pakkes og transporteres inn i celler ved hjelp av nye lipid-nanobærerpartikler, og deretter brukes mRNA-sekvensene til humane ribosomer til å oversette mRNA-sekvensene for å produsere sykdomsantigenproteiner, som gjenkjennes av autoimmunsystemet etter sekresjon for å generere en rolle som immunforsvar for å oppnå sykdom (Figur).

Figur 2. In vivo-effekt av mRNA-vaksine

Så, hva er unikt med denne typen mRNA-vaksine sammenlignet med tradisjonelle vaksiner?mRNA-vaksiner er de mest banebrytende tredjegenerasjonsvaksinene, og ytterligere forskning er nødvendig for å forbedre deres stabilitet, regulere deres immunogenisitet og utvikle nye leveringsteknologier.

Den første generasjonen tradisjonelle vaksiner inkluderer hovedsakelig inaktiverte vaksiner og levende svekkede vaksiner, som er de mest brukte.Inaktiverte vaksiner refererer til først å dyrke virus eller bakterier, og deretter inaktivere dem med varme eller kjemikalier (vanligvis formalin);levende svekkede vaksiner refererer til patogener som muterer og svekker deres toksisitet etter ulike behandlinger.men beholder fortsatt sin immunogenisitet.Å inokulere det i kroppen vil ikke føre til at det oppstår sykdom, men patogenet kan vokse og formere seg i kroppen, utløse kroppens immunrespons og spille en rolle i å oppnå langsiktig eller livslang beskyttelse.

Den andre generasjonen av nye vaksiner inkluderer underenhetsvaksiner og rekombinante proteinvaksiner.Underenhetsvaksine er en vaksineunderenhetsvaksine laget av de viktigste beskyttende immunogenkomponentene til patogene bakterier, det vil si at gjennom kjemisk nedbrytning eller kontrollert proteolyse, ekstraheres og siles den spesielle proteinstrukturen til bakterier og virus ut.Vaksiner laget av immunologisk aktive fragmenter;rekombinante proteinvaksiner er antigen rekombinante proteiner produsert i forskjellige celleekspresjonssystemer.

Den tredje generasjonen av banebrytende vaksiner inkluderer DNA-vaksiner og mRNA-vaksiner.Det er å direkte introdusere det virale genfragmentet (DNA eller RNA) som koder for et visst antigenisk protein i dyrenes somatiske celler (vaksineinjeksjon i menneskekroppen), og produsere det antigene proteinet gjennom proteinsyntesesystemet til vertscellen, og indusere verten til å produsere immunitet mot den antigene proteinresponsen for å oppnå formålet med forebygging og behandling av sykdom.Forskjellen mellom de to er at DNA først transkriberes til mRNA og deretter syntetiseres protein, mens mRNA syntetiseres direkte.

03
Oppdagelseshistorien og bruksverdien av mRNA-vaksine

Når det gjelder mRNA-vaksiner, må vi nevne en fremragende kvinnelig vitenskapsmann, Kati Kariko, som har lagt et solid vitenskapelig forskningsgrunnlag for fremkomsten av mRNA-vaksiner.Hun var full av forskningsinteresse for mRNA mens hun studerte.I sin mer enn 40 år med vitenskapelige forskerkarriere fikk hun gjentatte tilbakeslag, søkte ikke om vitenskapelige forskningsmidler og hadde ikke en stabil vitenskapelig forskerstilling, men hun har alltid insistert på mRNA-forskning.

Kati Karito

Det er tre viktige noder i fremkomsten av mRNA-vaksiner.

I det første trinnet lyktes hun med å produsere det ønskede mRNA-molekylet gjennom cellekultur, men hun møtte et problem med å få mRNA til å fungere i kroppen: etter å ha injisert mRNA-et i musen, ville det bli svelget av musens immunsystem.Så møtte hun Weissman.De brukte et molekyl i tRNA kalt pseudouridin for å få mRNA til å unngå immunresponsen.][2].
I det andre trinnet, rundt 2000, studerte prof. Pieter Cullis lipid-nanoteknologi-LNP-er for in vivo-levering av siRNA for applikasjoner for gendemping [3][4].Weissman-organisasjonen Kariko et al.fant at LNP er en passende bærer av mRNA in vivo, og kan bli et verdifullt verktøy for å levere mRNA som koder for terapeutiske proteiner, og deretter verifisert i forebygging av Zika-virus, HIV og svulster [5] ][6][7][8].

I det tredje trinnet, i 2010 og 2013, oppnådde Moderna og BioNTech suksessivt patentlisenser relatert til mRNA-syntese fra University of Pennsylvania for videre utvikling.Katalin ble også senior visepresident for BioNTech i 2013 for å videreutvikle mRNA-vaksiner.

I dag kan mRNA-vaksiner brukes ved infeksjonssykdommer, svulster og astma.I tilfelle COVID-19 raser rundt om i verden, kan mRNA-vaksiner spille en rolle som en fortropp.

04
Søknadsutsiktene for mRNA-vaksine i COVID-19

Med den globale epidemien av COVID-19 jobber land hardt for å utvikle en vaksine for å dempe epidemien.Som en ny type vaksine har mRNA-vaksine spilt en ledende rolle i fremkomsten av den nye kroneepidemien.Mange topptidsskrifter har rapportert rollen til mRNA i SARS-CoV-2 nye koronavirus (figur 3).

Figur 3 Rapport om mRNA-vaksiner for å forhindre nytt koronavirus (fra NCBI)

Først av alt har mange forskere rapportert forskning på mRNA-vaksine (SARS-CoV-2 mRNA) mot det nye koronaviruset hos mus.For eksempel: lipid nanopartikkel-innkapslet-nukleosid-modifisert mRNA (mRNA-LNP) vaksine, en enkeltdose-injeksjon induserer sterke type 1 CD4+ T- og CD8+ T-celleresponser, langlivede plasma- og minne B-celleresponser, og robust og vedvarende nøytraliserende antistoffrespons.Dette indikerer at mRNA-LNP-vaksine er en lovende kandidat mot COVID-19[9][10].

For det andre sammenlignet noen forskere effekten av SARS-CoV-2 mRNA og tradisjonelle vaksiner.Sammenlignet med rekombinante proteinvaksiner: mRNA-vaksiner er langt overlegne proteinvaksiner i germinal senterrespons, Tfh-aktivering, nøytraliserende antistoffproduksjon, spesifikke minne B-celler og langlivede plasmaceller [11].

Da SARS-CoV-2 mRNA-vaksinekandidater gikk inn i kliniske studier, ble det reist bekymring for den korte varigheten av vaksinebeskyttelsen.Forskere har utviklet en lipid-innkapslet form av en nukleosid-modifisert mRNA-vaksine kalt mRNA-RBD.En enkelt injeksjon kan generere sterke nøytraliserende antistoffer og cellulære responser, og kan nesten fullstendig beskytte modellmus infisert med 2019-nCoV, med høye nivåer av nøytraliserende antistoffer som opprettholdes i minst 6,5 måneder.Disse dataene tyder på at en enkelt dose mRNA-RBD gir langsiktig beskyttelse mot SARS-CoV-2-utfordring [12].
Det er også forskere som jobber med å utvikle nye trygge og effektive vaksiner mot COVID-19, for eksempel BNT162b-vaksinen.Beskyttede makaker fra SARS-CoV-2, beskyttet nedre luftveier fra viralt RNA, produserte svært potente antistoffer og viste ingen tegn til sykdomsforbedring.To kandidater er for tiden under evaluering i fase I-forsøk, og evaluering i globale fase II/III-forsøk er også i gang, og søknaden er rett rundt hjørnet [13].

05
Status for mRNA-vaksine i verden

For tiden er BioNTech, Moderna og CureVac kjent som verdens tre beste ledere for mRNA-terapi.Blant dem er BioNTech og Moderna i forkant av forskning og utvikling av den nye kronevaksinen.Moderna har fokusert på forskning og utvikling av mRNA-relaterte legemidler og vaksiner.COVID-19 fase III-prøvevaksinen mRNA-1273 er ​​selskapets raskest voksende prosjekt.BioNTech er også et verdensledende mRNA-medisin- og vaksineforsknings- og utviklingsselskap, med totalt 19 mRNA-medisiner/vaksiner, hvorav 7 har gått inn i det kliniske stadiet.CureVac har fokusert på forskning og utvikling av mRNA-medisiner/vaksiner, og er det første selskapet i verden som har etablert en GMP-kompatibel RNA-produksjonslinje, med fokus på svulster, infeksjonssykdommer og sjeldne sykdommer.

Relaterte produkter:RNase-hemmer
Stikkord: miRNA-vaksine, RNA-isolering, RNA-ekstraksjon, RNase-hemmer

Referanser: 1.K Karikó, Buckstein M, Ni H, et al.Undertrykkelse av RNA-gjenkjenning av tolllignende reseptorer: virkningen av nukleosidmodifikasjon og den evolusjonære opprinnelsen til RNA[J].Immunity, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H, walisisk FA, et al.Inkorporering av pseudouridin i mRNA gir overlegen ikke-immunogen vektor med økt translasjonskapasitet og biologisk stabilitet[J].Molekylær terapi, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Nylige fremskritt innen liposomteknologier og deres anvendelser for systemisk genlevering [J].Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et al.Lipid nanopartikkelteknologi for klinisk oversettelse av siRNA-terapi[J].Accounts of Chemical Research, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden, et al.Ekspresjonskinetikk av nukleosid-modifisert mRNA levert i lipid-nanopartikler til mus på forskjellige måter [J].Journal of Controlled Release Official Journal of the Controlled Release Society, 2015.6.Zika-virusbeskyttelse ved en enkelt lavdose nukleosid-modifisert mRNA-vaksinasjon[J].Nature, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, et al.Administrering av nukleosid-modifisert mRNA som koder for bredt nøytraliserende antistoff, beskytter humaniserte mus mot HIV-1-utfordring[J].Nature Communications, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H, Celik L, et al.Eliminering av store svulster i mus med mRNA-kodede bispesifikke antistoffer [J].Naturmedisin, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ, et al.En termostabil mRNA-vaksine mot COVID-19[J].Cell, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, et al.En enkelt immunisering med nukleosid-modifiserte mRNA-vaksiner fremkaller sterke cellulære og humorale immunresponser mot SARS-CoV-2 hos mus - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K, Castao D, Atria DG, et al.SARS-CoV-2 mRNA-vaksiner fremmer kraftige antigenspesifikke germinale senterresponser assosiert med nøytraliserende antistoffgenerering[J].Immunity, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, et al.En enkeltdose mRNA-vaksine gir langsiktig beskyttelse for hACE2-transgene mus fra SARS-CoV-2[J].Naturkommunikasjon.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, et al.Immunogene BNT162b-vaksiner beskytter rhesus-makaker mot SARS-CoV-2[J].Natur, 2021:1-10.